Karolo la 5-a, per Reĝa Dekreto de julio 1529, donis al Cortés la titolon de markizo de la Valo de Oaxaca kaj la postenon de ĝenerala kapitano de Nova Hispanio, kun 23.000 vasaloj kaj 11.550 km. de teritorio, ekskludante la hispanan urbon Antequera de Guaxaca (fondita en 1523).
Al ĉi-lasta ricevis la titolo de urbo en 1532; ĝia bato ŝuldiĝis al Alonso García Bravo. De ĝia komenco ĝi funkciis kiel administra ĉefsidejo por reĝaj oficialuloj kaj por tiuj komisiitaj fare de la markizo. Ĝi ankaŭ estis la ĉefsidejo de kie komenciĝis la spirita konkero. La doloro de la indiĝenoj antaŭ la milita konkero kaj la malbona traktado de la enkomenderoj milde mildiĝis per la alveno de prudentaj, humanismaj, humilaj kaj amemaj viroj, kiuj sentime alfrontis la enkomenderojn por defendi la indiĝenon; sed kiu, siavice, frapis la plej pezan baton detruante sian malnovan religion. Tiaj viroj estis tiuj de la Ordeno de Predikistoj, kiuj unu jaron post sia alveno al Nova Hispanio en 1526 komencis la evangelizon de Huaxyacac.
Fray Domingo de Betanzos (1480-1549) estis la fondinto de tiu Ordo en Nova Hispanio. Li renkontiĝis kun Cortés, kiu subtenis lin en siaj celoj. Akompanate de la monaiaroj Gonzalo Lucero kaj Bernardino de Minaya, li alvenis en Oaxaca en 1528, de kie la tri komencis sian apostolan laboron. Minaya iris al Romo en 1527 por raporti pri la situacio de la indianoj. Ŝuldiĝis al li, ke la Papo, en la Buleo Sublimis Deus de 1537, deklaris la raciecon de la indianoj kaj ilian rajton regi sin, kaj ankaŭ posedi.
La malhoma servuteco kaj la peza laborkvanto trudita al la indiĝenoj fare de la hispanoj motivis ribelojn, al kiuj la krono devis respondi rekte per justaj kaj prudentaj leĝoj (kvankam en multaj kazoj ili estis ignoritaj). La spirito de la Krono estis decide influita de la opinio de religiuloj kiel Fray Bartolomé de las Casas, kiu skribis: "... kion mi volas konstati kaj vere, estas ke la indianoj naskiĝis liberaj, ke ili estas liberaj laŭ naturo kaj ke religio neniu forprenas ilian liberecon aŭ metas ilin en sklavecon ”. Tiel, dua Aŭdienco estis nomumita, gvidita de Sebastián Ramírez de Fuenleal (episkopo en Hispaniolo), kiu pasinte al Nova Hispanio, tuj iris al Oaxaca kie li sukcesis ĉesigi la ribelon komencitan en la centraj valoj (Ejutla , Ocotlán kaj Mihuatlán).
La laboro komencita de la unuaj du misiistoj estis detranĉita kiam Lucero decidis resti kaj loĝi en Tlaxiaco kaj konstruis la parokan preĝejon tie, dum Minaya, pro premo de la enkomendantoj antaŭ la aŭdienco, estis deportita al Hispanio.
Multaj pli da religiuloj alvenis dum la 16-a kaj 17-a jarcentoj al la teritorio, kiun ili nomis la Provinco San Hipólito Mártir (1592) kaj kiu etendiĝis al la miksteka regiono. Ili konstruis templojn kaj mona convejojn en la plej gravaj urboj kaj kun la plej granda nombro da loĝantoj. Unue ili lernis la lokajn lingvojn kaj verkis la doktrinon en tiuj lingvoj kaj vortprovizoj.
La kronikisto Fray Francisco de Burgoa diras, ke por konkeri la indiĝenan koron necesis montri al ili, ke ili serĉas siajn animojn, ne provizorajn varojn; Tial, Fray Betanzos postulis de sia religia "... ekstreman malriĉecon en manĝaĵoj, kutimoj, ŝuoj, vojaĝoj, ĉelo, ktp ... ili havis du tabulojn por lito, maton por matraco, sian kutimon por kuseno kaj ili kovris sin per unu litkovrilo ... Ili ne gustumis viandon aŭ vinon aŭ ian delikatan manĝaĵon. Ofte, precipe kiam ili estis inter la indianoj, ili manĝis nur fabojn kaj omletojn el maizo, sen spicaj specoj ”.
Ĝis la jaro 1679 en kiu Burgoa verkis sian Priskriban Geografion, estis nur 51 religiaj konstruaĵoj en Oaxaca sole, kaj neklarigita nombro da preĝejoj kaj ermitejoj konstruitaj sub lia direkto. Antaŭ 1540 ĉiu lukso estis malpermesita en la konstruado de monaentsejoj por eviti troajn elspezojn por la indianoj kaj lacecon.
Franciskanoj, Aŭgustenanoj, Dominikanoj kaj Mercedarianoj ankaŭ ekloĝis en Oaxaca, ilia laboro estas pli malgranda ol kompare kun la dominika laboro. La laika pastraro estis establita ekde la 16-a jarcento; Li multe batalis por forpreni iliajn preĝejojn de la regula pastraro kaj iom post iom li sukcesis.
Tiel ili fondis 18 mona convejojn en la miksteka regiono, inter kiuj estas: Yanhuitlán, Teposcolula, Coixtlahuaca, Tamazulapan, Tonalá, Chila, Huajuapan, Juxtlahuaca, Jaltepec, ktp. En la zapoteka regiono 23 mona convejoj: Etla, Cuilapan, Zaachila, Sankta Domingo de Oaxaca, Tlalxiaco, Tlacochahuaya, Teitipac, Jalpa del Marqués.
En la regiono Mixe, kvar domoj: Totontepec, Quetzaltepec, Juquila.
En la regiono Chontal, kvar paro parishoj: Tequisistlán, Quiangoloni, Tlapacaltepec kaj Quiechapa. En la regiono Huave la paro parisho San Francisco del Mar.
